Хистамин и антихистамини, EUROLAB, имунология и алергология
Хистамин - важен биогенен амин с молекулно тегло от 111 D, който е физиологичен регулатор на активността на различни клетки и системи, включително имунокомпетентни система. Освен това, хистамин е медиатор на алергични реакции на първичната тип.
През 1907, хистамин синтез ин витро се осъществява първо, и през 1910 г., хистамин се изолира от ергот.
Тялото на човека и животните е основен източник на хистамин храна, по-специално мляко, хляб, месо; Той също така съдържа в някои плодове и растения (коприва, домати). Хистаминът е оформен от протеина чрез декарбоксилиране на хистидин запис под влиянието на декарбоксилаза ензим хистидин и неговия кофактор пиридоксал фосфат.
През 1920 г. той е първият, който формулира представа колко важен посредник хистамин алергия. През 1937 г., е доказано, хистамин участват в алергични реакции при животни.
Повечето от хистамин в здрав организъм се разрушава бързо. Понастоящем има няколко метаболитни пътища хистамин, основните от които - метилиране gistaminmetiltransferazoy (главно в лигавицата на червата, черния дроб, моноцити) и оксидативен деаминиране diaminooksidazoy (хистаминаза) предимно в тъканите черва, черен дроб, бъбрек, кожа, плацента, тимус, и еозинофили и неутрофили.
базофилни хистамин гранулите тъкан е комплексиран с хепарин. Когато degranu-lyatsii тъкан базофили дисоциация на комплекса да се освободи Основно съдържание-минг и хепарин, всеки от които притежава своя ефект.
Освобождаването на хистамин от клетки, които го съдържат, могат да бъдат причинени от имунологични (специфични) и неимунологични (неспецифичен) механизми.
Неимунологични механизъм е в действие върху базофили и двата вида вещества - Liberatore, които сами по себе си, без специфичен IgE са способни да индуцират процеса на дегранулация и добив хистамин. В момента има повече от 100 такива съединения, за които се вещества с различен произход (вж. Раздел "лекарствена алергия" The).
От основно значение в механизма на синтеза и секрецията на хистамин са:
През 1966 г., пепел и Schild демонстрира хетерогенност на хистамин рецептор, и става ясно, че ефектът на хистамин зависи от рецептора, с които ще.
Първоначално два типа хистаминови рецептори са изолирани - Н1 и Н2, и след това трети тип - H3.
Н1-рецептори са намерени предимно на клетки на гладък (neischerchennoy) тъкан и големите кръвоносни съдове. Тяхното активиране води до спазъм на мускулите на трахеята, бронхите, повишава съдовата пропускливост, забавя атриовентрикуларен проводимост, усилва сърбеж. Via Н1 рецептори, прилагани провъзпалителни ефекти чрез повишаване на освобождаване на лизозомни ензими от неутрофили. Ефект се реализира, когато хистамин Н1 рецептор свързването от повишаване на нивата на сАМР. Н1-рецепторни антагонисти са така наречените антихистамини първо и второ поколение, които ще бъдат обсъдени по-долу.
Н2-рецептори присъстват в различни тъкани. хистамин свързване с Н2 рецепторите стимулира стомашна секреция и синтез на катехоламини, отпуска мускулите на матката, повишава контрактилитета на миокарда, отпуска гладката мускулатура на бронхите. Противовъзпалителен ефект на хистамин - инхибиране на освобождаване на лизозомни ефекти на неутронно-Филов - реализиран чрез Н2-рецепторите. Освен това, хистамин е в състояние да подобри функцията на Т-супресори в които има Н2-рецептор. Под влияние на хистамин Т-супресори произвеждат супресорни фактори, например, хистамин-индуциран потискащо faktor.Takim, Т-супресори имат потискащо действие върху имунната система, поддържаща tolerantnost.Antagonistami Н2 рецептор са burinamid, метиламид, циметидин, ранитидин, и др.
През последните години, се установява, че хистамин може да се синтезира в мозъчните нервните окончания на хистидин. Полученото се свързва към хистаминовия Н3 рецептор, което води до допълнително потискане на освобождаването на хистамин и синтез в централната нервна система.
През 1942 г. за първи път е синтезиран антихистамин Phenbenzamine, и през 1957 г. Даниел Bovet е удостоен с Нобелова награда за синтеза и изследването на свойствата на цяла група от антихистамин, някои от които по-късно става част от групата на първо поколение антихистамини.
Понастоящем групата на антихистамини първо поколение включва следните лекарства:
- Дифенхидрамин (Дифенхидрамин);
- Дименхидринат (Dedalon, дифенхидрамин theoclat);
- Fenkarol (Quifenadine);
- Bikarfen (Sequifenadine хидрохлорид);
- Прометазин (Pipolphenum, прометазин хидрохлорид);
- Dimebon;
- Diazolin (Mebhydrolini Napadisylas);
- Suprastin (Chloropyramine);
- Tavegilum (клемастин);
- Setastine (Lorediks);
- Ципрохептадин (Peritol).
Антихистамини не пречат на базофилните дегранулация на двата типа. Механизмът на действието им се дължи на факта, че те, като структура, подобна на структурата на прът-издръжливост конкурира с последните и блок Н1 рецептори. Освободеният по време на алергична реакция, хистамин е възпрепятстван от контакт с достатъчно количество на Н1-рецептори, и по този начин ефектът му е много по-слабо изразени или отсъства.
Клиничен опит натрупаната през годините използването на антихистамини първо поколение, е показано, че освен антихистаминов ефект, тези лекарства имат редица функции на действието, на които най-важните са следните:
- Кратката продължителност на терапевтично действие (1.5-3 часа):
- Непълното свързване на Н1-рецептори (
Впоследствие е установено, че характеристиките на ефекта от първо поколение антихистамини са причинили редица сериозни нежелани реакции:
- Сънливост, умора или възбуда, нарушения на съня;
- Липса на координация, концентрация;
- Световъртеж, главоболие, намаляване на налягането, повишаване на сърдечната честота;
- Сухота в устата, изтръпване на устната лигавица;
- Болки в стомаха, запек, гадене, повръщане;
- Кожни обриви;
- Бронхоспазъм, бронхиална влошаване drenazhirovaniya;
- Замъглено зрение, пикочния;
- Повишаване на теглото;
- Необходимо е да се промени формулировката и високи дози.
Въз основа на това, в момента разработен противопоказания за Н1-блокери:
- Работа, изискваща психическа и двигателна активност и концентрация на вниманието;
- Бронхиална астма;
- глаукома;
- Язва на стомаха и язва на дванадесетопръстника;
- Аденом на простатата, задържане на урина;
- Получаване седативни, хипнотични лекарства, инхибитори на МАО, protivodiabetiche-позиция, алкохол, който не може да се комбинира с използването на антихистамини;
- Сърдечно-съдови заболявания, бъбречни заболявания;
- Рискът от увеличаване на теглото.
По този начин. Н1-блокери първо поколение имат редица нежелателни ефекти, което със сигурност ограничава тяхното използване. В същото време, учените прогнозират, че в близко бъдеще, те ще останат на пазара като фармакологични средства, използвани клинично. Това ще допринесе за следните обстоятелства:
- Огромен клиничен опит за тяхното използване;
- Наличието на тези нежелани ефекти, които в някои клинични ситуации могат да станат желателно (например, същата седативен ефект);
Антихистамини са от второ поколение. Наличието на тези нежелани ефекти в класически хистамин антагонисти доведе до търсенето на нови Н1-блокери. През 1977 г. нов антихистамин, което, с изразена способност да инхибират алергична реакция на кожата, на практика няма седативен ефект. Така започна изхода на болничните антихистамини от второ поколение, които включват:
- Терфенадин (Taldau, Trex, Gistadil, Bronal);
- Лоратадин (Claritin);
- Астемизол (Gismanal, Gistalong, Astemisan);
- Цетиризин (Зиртек, Tsetrin);
- Акривастин (Sempreks);
- Ебастин (Kestin);
- Азеластин (Allergodil-назален спрей);
- фексофенадин;
- Левокабастинът (Gistimet).
Характеристики на действие на Н1-блокери, второто поколение ги отличава от класическите Н1-блокери. Тези функции са:
- Висок афинитет към Н1 рецептор;
- Бързото начало на действие (с изключение астемизол);
- Достатъчна продължителност (12-24 часа);
- Липсата на друга рецепторна блокада;
- Ниско (или не) BBB пропускливост - липса на седация;
- Липсата на хранене;
- Липсата на тахифилаксия Пропафенон;
- Не тласък седация под влиянието на алкохол;
- Възможността да се съчетаят с депресанти на централната нервна система.
Предимства в сравнение с Н1-блокери първо поколение се определят от следните характеристики на тяхното действие:
- Липса на седация (назначаването на ученици, хора на умствения труд, оператори, шофьори);
- Липсата на ефект върху сърдечно-съдовата система, пикочните органи, стомаха, червата, очите и лигавиците, и др.;
- Приложение веднъж дневно, независимо от храненето;
- Възможност за продължителна употреба без компромис терапевтични ефекти;
- Възможността да се използват по-широк терапевтични показания.
Трябва да се помни, че в повечето случаи не притежават антихистаминова активност на Н1-блокери самите второ поколение, и метаболити, които се формират от тях (с изключение tseti-rizina акривастин и фексофенадин, които не се подлагат на метаболизъм и функционира независимо). Това обяснява променливостта на ефикасност при различни индивиди, които могат да бъдат свързани с индивидуалните характеристики на лекарствения метаболизъм (например вродени или придобити).
В случай на изразен метаболитен някои Н1-блокери второ поколение в тялото на пациента могат да бъдат произведени с висока концентрация на изходния материал с последващо развитие на силно нежелани странични ефекти: кардиотоксичен ефект.
Понастоящем известни рискови фактори, които могат да повишат концентрацията на антихистамини второ поколение кръв:
- свръхдоза;
- Нарушена чернодробна функция;
- Злоупотребата с алкохол;
- Антибиотици (макролиди) - еритромицин, кларитромицин;
- Получаване антимикотични средства (Nazol) - флуконазол, itrokonazola, ketokona пепел nikonazola.
Трябва да се помни, и рисковите фактори, които могат да увеличат интервал QT:
- Електролитните нарушения (Mg, К);
- болест на сърцето (исхемия, миокардит, кардиомиопатия);
- Антиаритмични средства (квинидин, соталол, дизопирамид, CORDARONE);
- Психотропни лекарства (фенотиазини, трициклични и тетрациклични антидепресанти);
- Антибактериални средства (макролиди Biseptolum и др.);
- Комбинирано използване на антихистамини, като терфенадин, астемизол.
Сред антихистаминови лекарства от второ поколение повечето изследвани и добре установени в много страни по света са лекарства като цетиризин (SUP-тек за това лекарство за повече подробности вижте глава "атопичен дерматит), и лоратадин (Claritin). Чудя се какво си антиалергични свойства дължат не само на блокадата на Н1-рецептори. Проучвания, проведени през последните години показват доста голям брой ефекти, свързани с т.нар neantigistaminnym. Оказа се, че си антиалергични свойства, в допълнение към антихистаминово действие, което се дължи на факта, че тези лекарства са:
- Активиране инхибира Са ++ потоци в клетка;
- Инхибира освобождаването на хистамин от базофили двата вида (мембранна yuschee действие);
- Той потиска производството и освобождаването на PGD2.
- Той инхибира образуването на различни класове на адхезионни молекули, включително ICAM-1 (маркер за възпаление allergenindutsiruemogo);
- Той инхибира хемотаксис на еозинофили и тяхното натрупване в лигавицата на агрегирането на тромбоцитите.
- Инхибира образуването на супероксиден анион.
- Това намалява пропускливостта на кръвоносните съдове.
От Claritin клинично значими характеристики са най-важни са следните:
- Намаляване на набъбване на носната лигавица поради намаляването на съдовата пропускливост;
- Умерено бронходилататор ефект при пациенти с атопична астма;
- Намалена чувствителност на бронхите на пациенти с атопична астма хистамин, и този ефект се увеличава в рамките на няколко дни след началото на прилагане и трае в продължение на 5-6 дни след неговото изтегляне;
- Внимание при пациенти с AAA както ранна и късна фаза на бронхиална обструкция, причинени от вдишването на алерген;
- Антитусивен ефект при пациенти с кашлица, алергичен и неалергична природата.
Имайки предвид, че механизмът на действие на лекарства, настоящото време определен диапазон на указания за неговото клинично приложение:
- Сенната хрема и целогодишен алергичен ринит, конюнктивит;
- Остри уртикария и ангиоедем (Квинке);
- Comprehensive лечение на сърбежни дерматози (атопичен дерматит, хронична екзема, и т.н.);
- Cupping хистаминергичните (псевдоалергични) синдроми, причинени от прилагането gistaminoliberatorov и хистамин-съдържащи препарати и хранителни продукти
- Инхибиране на алергични реакции при ужилване от насекоми и ужилване;
- Предотвратяване на усложнения от имунотерапия, ваксина;
- Като помощна терапия в комплексното лечение на атопична астма.
Антихистамините са трето поколение.
През последните години глобалната клиничната практика включва антихистамини трето поколение. Един от тях в Украйна регистрирани деслоратадин (Aerius) и FEX-fenadin (Telfast).
Отличителна черта на лекарства трето поколение е, че те не се метаболизира в черния дроб, тъй като сами по себе си представлява метаболит на лоратадин и торф-Надин (съответно) и функционира независимо. В допълнение, те, в допълнение към чисто антиген издръжливост свойства, също имат способността да потискат възпалението.